Brak należytego pomieszczenia, trwałego funduszu i zarazy nawiedzające Włocławek nie sprzyjały rozwojowi seminarium. W 1581 r. praktycznie przestało ono istnieć. Zgłaszających się kandydatów do kapłaństwa wysyłano początkowo do szkół jezuickich w różnych miastach, a od 1595 r. do Poznania. Mniej zdolni alumni pobierali naukę we włocławskiej szkole katedralnej. Odnową podupadłego seminarium we Włocławku zajął się bp Paweł Wołucki. W 1619 r. otrzymało ono własny, piętrowy budynek. Prowadzenie seminarium zostało powierzone prefektowi, któremu miał pomagać bakałarz ze szkoły katedralnej. Nie ustabilizowało to jednak działalności seminarium. Ciągle brakowało kandydatów. Trudno było znaleźć odpowiedniego prefekta z duchowieństwa diecezjalnego. Dlatego w 1686 r. powierzono prowadzenie seminarium zgromadzeniu bartolomitów, którzy pełnili funkcję prefektów seminarium we Włocławku do 1691. W 1719 r. bp Konstanty Felicjan Szaniawski ponownie erygował seminarium we Włocławku i oddał je pod zarząd Księży Misjonarzy, którzy wówczas uchodzili za najlepszych kierowników seminariów diecezjalnych. Do pracy w seminarium włocławskim zostało powołanych czterech misjonarzy: prefekt, dwóch profesorów i brat i zakonny do prowadzenia gospodarstwa seminaryjnego. Misjonarze przyjmowali do seminarium najchętniej absolwentów z kolegiów jezuickich, które pod wieloma względami dorównywały szkołom akademickim. Przybywali więc kandydaci dobrze przygotowani nie tylko w zakresie nauk ogólnych, ale również w zakresie filozofii i teologii. Misjonarzom pozostawało tylko uzupełnić te wiadomości i praktycznie przygotować kandydatów do przyszłej pracy kapłańskiej. Najwięcej uwagi poświęcali oni formacji duchowej alumnów oraz uczeniu teologii moralnej, kaznodziejstwa, katechizowania, udzielania sakramentów, przepisów liturgicznych i śpiewu. Na zdobycie tych umiejętności do 1808 r. poświęcano dwa lata studiów. W 1809 r. przedłużono je do trzech lat, w 1818 r. - do czterech. Rocznie przyjmowano ok. 25 alumnów. Poziom naukowy seminarium zależał w dużym stopniu od naukowego przygotowania profesorów i ich liczby. Od 1819 r. było ich trzech, od 1826 r. - pięciu, a od 1830 r. - sześciu. Prawie do końca XVIII w. nie używano podręczników. Alumni korzystali z notatek profesorów albo własnych. Podręczniki, z których później zaczęto korzystać, to najczęściej tłumaczenia z dzieł obcych lub podręczniki układane przez polskich misjonarzy (we Włocławku pisali je ks. Antoni Pusiatycki i ks. Franciszek Płoszczyński). Rząd zaborczy w 1864 r. dokonał kasaty klasztorów w Królestwie Polskim; dotknęło to także pięciu misjonarzy pracujących w seminarium włocławskim. Dwóch młodszych wiekiem przeszło do pracy parafialnej, a starsi pozostali w seminarium i w dalszym ciągu spełniali swoje obowiązki. W celu uzupełnienia grona profesorskiego powołano w roku 1866 do pracy w seminarium księży z kleru diecezjalnego - Zenona i Stanisława Chodyńskich, którzy kolejno byli jego rektorami. Od samego początku swej pracy w seminarium bracia Chodyńscy starali się podźwignąć je z upadku materialnego i podnieść jego poziom naukowy. Odpowiednio do potrzeb przedłużano lata nauki z czterech do pięciu, z wyraźnym podziałem na 2 lata filozofii i 3 lata teologii. 

Wzrastająca z każdym rokiem liczba kleryków domagała się powiększenia pomieszczeń seminaryjnych, gdyż budynek wystawiony w 1843 r. (dzisiaj zajmowany przez bibliotekę seminaryjną), nie mógł pomieścić wszystkich. Dzięki staraniom rektora ks. Stanisława Chodyńskiego wybudowano: w 1882 r. piętrowe skrzydło przeznaczone na mieszkania dla kleryków (drugie piętro dobudowano w 1908 r.), w 1888 r. piętrowy budynek mieszczący kuchnię, refektarz i sale wykładowe na górze, w 1899-1900 okazały budynek frontowy wzdłuż ul. Seminaryjnej (obecnie Prymasa Stanisława Karnkowskiego). Wielkim wydarzeniem dla seminarium włocławskiego było ukazanie się w 1909 r. pierwszego zeszytu czasopisma teologicznego "Ateneum Kapłańskie", które powstało z inicjatywy ówczesnego rektora seminarium, ks. Idziego Radziszewskiego. Było ono dla profesorów włocławskich bodźcem do pracy naukowej, a dla alumnów okazją do wdrażania się do poważnej lektury teologicznej. Kiedy w 1918 r. ks. Idzi Radziszewski tworzył Katolicki Uniwersytet Lubelski, razem z nim czterech innych profesorów seminarium włocławskiego podjęło pracę na tej uczelni. Czterech rektorów KUL-u pochodziło z grona profesorów seminarium włocławskiego: ks. Idzi Radziszewski (1918-22), ks. Józef Kruszyński (1925-33), ks. Antoni Szymański (1933-42) i ks. Józef Iwanicki (1952-56). (Nawiązane i ugruntowane przez lata związki z KUL-em przetrwały do dziś: alumni włocławscy zdobywają tam stopnie magisterskie, z absolwentów KUL-owskich wywodzi się znaczna część grona profesorskiego). Seminarium włocławskie dzięki wysokiemu poziomowi naukowemu znalazło się w okresie międzywojennym w czołówce seminariów duchownych w Polsce. Doceniły to władze państwowe, przyznając mu w 1927 r. prawa szkoły wyższej, równoznaczne z prawami fakultetów teologicznych na uniwersytetach. W ostatnim roku przed wybuchem II wojny światowej w Seminarium Duchownym we Włocławku pracowało 15 księży profesorów oraz kształciło się 120 alumnów. 7 X 1939 r. Niemcy aresztowali wszystkich profesorów i 22 alumnów którzy nie zważając na niebezpieczeństwa rozpoczęli normalne studia seminaryjne. Aresztowani byli najpierw przetrzymywani w Lądzie, a potem zostali wywiezieni do obozu koncentracyjnego w Dachau, gdzie większość z nich poniosła śmierć męczeńską. Po wojnie seminarium rozpoczęto zajęcia 4 IV 1945 r. na plebani w Lubrańcu (liczyło ono wtedy 36 alumnów). Jego organizacją zajął się ks. Stefan Wyszyński późniejszy prymas Polski. W maju 1945 r. przeniesiono je do Włocławka. Do r. 1959 nauka trwała 5 lat, a w ty roku przedłużono ją do 6 lat. Warunki lokalowe seminarium poprawiły się po wybudowaniu w latach 1980-86, za rektorstwa ks. Franciszka Jóźwiaka i ks. Mariana Gołębiewskiego, nowego skrzydła, mieszczącego aulę im. Prymasa Stefana Wyszyńskiego, salę gimnastyczną i mieszkania profesorów. 

W 1992 r. rektorem Seminarium Duchownego we Włocławku został ks. Wojciech Hanc. W roku akademickim 1999/2000 studiuje 110 alumnów, wykłada 37 osób, w tym 3 osoby świeckie. W gronie profesorskim jest 7 doktorów habilitowanych, 20 doktorów, 10 magistrów. 

Przy seminarium włocławskim działają: Teologiczne Towarzystwo Naukowe (od 1984 r.) oraz Instytut Teologiczno-Pastoralny dla kapłanów diecezji włocławskiej (od 1975 r.). Tutaj także ma swoje oparcie Studium Teologii we Włocławku (od 1992 r.). W 1993 r. powołano do istnienia Towarzystwo Przyjaciół Wyższego Seminarium Duchownego we Włocławku. Jego zadaniem wspieranie modlitwą i ofiarami tej uczelni. Seminarium ma pokaźną bibliotekę, liczącą ok. 110 tys. vol. która obsługuje nie tylko kleryków, ale także sporą grupę czytelników spoza seminarium. Klerycy nie tylko przygotowują się w seminarium do kapłaństwa, także zdobywają stopnie naukowe, uczestniczą w różnych kołach zainteresowań, prowadzą działalność charytatywną pomagają w duszpasterstwie, organizują imprezy kulturalne i sportowe. Seminarium włocławskie działa w strukturach Wydziału Teologicznego UMK w Toruniu.